mRNA 递送载体的结构特性在很大程度上决定了其递送效率与器官靶向能力。然而，现有的聚合物类递送体系普遍面临结构设计复杂、功能化修饰受限及转染效率偏低等问题，显著制约了其在核酸药物与疫苗领域的进一步发展。如何在确保材料良好生物相容性的前提下，同时实现高效递送与精准器官靶向，依然是当前 mRNA 递送研究中的关键挑战。针对上述局限，中国科学院长春应化所宋万通研究员团队提出了一种简洁高效的环氧化修饰策略，通过一步反应实现聚 2-噁唑啉 (POx) 的氨基功能化，从而构建出一系列性能优异的 mRNA 递送材料。
研究背景
近日，中国科学院长春应用化学研究所宋万通研究员团队针对聚合物 mRNA 递送体系存在的结构复杂、功能化受限及器官靶向性不足等问题，提出了一种简便高效的环氧化修饰策略，构建出具有优异递送性能的一系列新型 mRNA 递送载体。
研究团队系统考察了聚合度与侧链结构对材料性能的影响，并筛选出在体外转染和体内器官选择性方面表现突出的 DP50-PE6 聚合物。该聚合物在小鼠模型中展现出显著的脾脏靶向能力，并在肿瘤疫苗递送中有效增强抗肿瘤免疫反应，显示出其作为高效核酸递送平台的应用潜力。
该工作为聚合物载体的结构优化与功能提升提供了新的设计方向，并推动了 mRNA 疫苗和基因治疗材料的发展。研究成果以“A simple epoxide modification strategy to construct amino-functional poly(2-oxazoline) mRNA delivery vectors” (《一步反应打造高效 mRNA 递送载体》) 为题发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science #ChemSci 上。
通过氨基与环氧化合物分子之间的简单环开反应，开发了一系列基于POx的mRNA递送载体(DPm-PEn)。系统性地评估了烷基链长度和DP对转染效率和细胞毒性的影响。通过精确调节聚合物与mRNA的质量比，我们确定了两个最优候选物一-DP25-PE6和DP50-PE6--以供后续研究使用。DP25-PE6与DP50-PE6均能有效促进mRNA的递送并显著提升基因表达水平(每毫克1.0x108至1.01010RLU)。这些载体在多种体外细胞系中均展现出良好的性能。经肌内注射后，DP25-PE6和DP50-PE6均成功在注射部位介导了mRNA的转染，其中DP50-PE6的蛋白质表达水平较DP25-PE6提高了3.0倍。静脉给药后，DP50-PE6选择性地作用于脾脏，并诱导了比 DP25-PE6高2.6倍的蛋白质表达。在B16-OVA黑色素瘤模型中，无论是肌内注射还是静脉给药DP50-PE6/mOVA疫苗与抗 PD-1联合使用，均能有效抑制肿瘤生长，分别实现了81%和90%的肿瘤抑制率(TSR%)。免疫学分析显示，DP50-PE6/mRNA疫苗与抗 PD-1联合使用能够引发强烈的免疫应答，其机制在于促进淋巴结中DC的成熟、增强T细胞应答、增加肿瘤浸润性T细胞的数量，并建立起持久的免疫记忆反应。本研究凸显了POx基载体在mRNA递送方面的显著潜力，其中DP50-PE6的表现尤为令人瞩目。
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